好发于女性,干细胞移植治疗自身免疫性肝病的应用前景
自身免疫性肝炎(AIH)的发病机制
此外,有研究者认为是多种因素共同作用引起调节性T细胞(Treg)功能障碍,导致自身反应性T、B淋巴细胞活化,攻击肝细胞导致肝脏发生炎症、坏死及凋亡,且进一步发展为纤维化。
Treg是CD4+T淋巴细胞一个亚群,通过上调抑制性细胞因子IL-10和TGF-β水平,抑制效应 T细胞增殖活化,维持免疫稳态,在维持机体免疫耐受中有重要作用。目前多项研究表明Treg 细胞数量和功能障碍是肝炎发病机制之一。
而Th17细胞是促炎性细胞,通过分泌IL-17促进中性粒细胞清除病原体,增强组织炎性反应和组织损伤从而上调机体免疫反应,参与多种自身免疫性疾病发生。Treg 和Th17细胞在多种组织中共同存在与相互抑制且存在动态平衡,其平衡对于免疫稳态维持起到重要作用。
若比例失衡将引起免疫紊乱,导致自身免疫性疾病发生。因此Treg细胞和Th17细胞失衡可能是肝炎致病机制之一,而成功免疫抑制方案可以恢复Treg和Th17细胞比例平衡和功能。
自身免疫性肝炎(AIH)的临床表现
本病多发于女性,男女之比为1:4,有10~30岁及40岁以上两个发病年龄高峰。
大多数起病缓慢,和一般的慢性肝炎在症状、体征上没有大的区别,如乏力、食欲不振、恶心、腹泻、腹痛、腹胀、黄疸、肝脾肿大、消瘦等,转氨酶明显升高,最后可进展为肝硬化,个别的还可能发展为肝癌。少数病例起病急,甚至发生急性肝功能衰竭。
约17%~48%AIH患者合并其他自身免疫性疾病, 常见的有类风湿性关节炎、甲状腺炎、红斑狼疮、溃疡性结肠炎、1型糖尿病等,首甚至是部分患者次就诊的原因。
与病毒性肝炎的治疗不同,自身免疫性肝炎的治疗原则是抑制异常的自身免疫反应,治疗指征主要根据炎症活动和肝功能受损的程度。若病人出现症状明显、病情进展快等情况时,可考虑使用糖皮质激素和免疫抑制剂为主要干预手段,但该方法易引起骨质疏松等副反应,仍缺乏有效干预方法。
因此,寻找简单、有效及无副反应干预自身免疫性肝炎办法显得尤为重要。而近年来,随着干细胞研究发展的深入,干细胞疗法对自身免疫性肝炎的保健和修复作用显得愈发突出。
由于干细胞来源广,创伤小,不涉及伦理学问题,其除造血支持和自我复制外,还具免疫调控特点。干细胞在体内外均可抑制T淋巴细胞的活化、增殖,并可用于干预多种疾病,均取得了较好干预效果,也为干预自身免疫性肝炎带来新途径。
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干细胞治疗自身免疫性肝炎的机制
1、免疫调节作用 干细胞具有较强的免疫调节功能,抑制体内自免异常的淋巴细胞活化增殖,可使细胞內各亚群比例发生变化,消减免疫反应的放大。
2、加强细胞应答作用 降低免疫细胞活性,抑制许多炎性细胞因子的产生,并分泌肝细胞生长因子,加强免疫应答。
3、免疫清除作用 促使体内异常免疫细胞无能,失活并清除。
4、免疫耐受 维持自身抗原耐受,纠正免疫紊乱,从而发挥负性免疫调控作用,恢复并重建自身免疫系统。在人体进行免疫清除后,干细胞进入人体免疫重建,使人体处于免疫耐受的免疫和谐环境之中,让自身免疫性肝炎患者不但有效改善症状,促进肝功能好转,还能达到长期治愈目的。
案例一:2009年11月至2011年10月苏州某医院开展了6例自身免疫性肝炎患者临床研究,运用干细胞移植。
结果显示,所有患者血清ALT和AST水平明显降低,而ALB 明显上升,所有患者在随访24个月时未见重大疾病发生,人体各项指标无不良影响,表明患者肝功能得到部分改善。干细胞移植干预能有效改善患者症状,肝区不适及精神状态等。
科学家通过比较6例患者干细胞移植干预前后血清 IFN-γ和IL-4水平变化情况,发现所有患者均有不同程度IFN-γ降低和IL-4升高。提示干细胞诱导了体内T淋巴细胞由Th1向Th2 方向转化,使得Th1/Th2 细胞得以趋于平衡,纠正免疫紊乱,发挥负性免疫调控作用。
通过干细胞移植干预自身免疫性肝病患者,可改善肝病患者症状,促进肝功能好转,移植后无明显不良反应,且这一干预过程操作简便,安全有效。
案例二:3例自身免疫性肝炎合并肝硬化受试者接受干细胞疗法,3例移植手术全部成功,移植过程中无严重副作用发生。
3名受试者移植后2周,肝功能及凝血功能指标开始好转,肝硬化(PT、ALB、ALP、AST、ALT )指标和自身免疫指标(ANA,SMA 或LKM-1的滴度)均有所降低;12周后改善更为明显,受试者主诉精神状态、食欲和体力均有所改善,证实了干细胞疗法有效缓解自身免疫性肝炎的发生发展。
临床研究证实:干细胞疗法能够调节Treg和Th17动态平衡,维持机体免疫稳态,可以有效修复肝损伤、改善肝功能、凝血功能和肝脏储备功能,提高肝炎患者生存质量及延长患者生存期。
通过全身或局部注射一定量的干细胞,可以改善患者的临床症状,成为广大自身免疫性肝炎患者康复的一大希望。